1962 yılında geçen, gerçek bir hikâyeden esinlenen film, ırkçılığın Amerika Birleşik Devletleri'nin güneyinde hâlâ çok yaygın olduğu bir dönemde, Afro-Amerikalı dünyaca ünlü piyanist Dr. Don Shirley ve İtalyan-Amerikalı kaba saba şoförü Tony Lip arasındaki beklenmedik dostluğu konu alır. Don Shirley, Güney Amerika’da bir konser turuna çıkmaya karar verir. Ancak o dönemde ırkçılık hâlâ büyük bir sorundur ve özellikle güney eyaletlerinde siyahi vatandaşlara yönelik ayrımcılık yoğundur. Dr. Shirley, güvenliği için Tony Lip adlı sert mizaçlı, sokak zekâsına sahip bir adamı şoför ve koruma olarak tutar. İkili, Shirley'nin güvenli bir şekilde konaklamasına yardımcı olması için dönemin Afro-Amerikan sürücülerine yönelik özel bir rehber olan “The Green Book” (Yeşil Rehber) adlı kılavuzu kullanır. Başlangıçta zıt karakterlere sahip olan Tony ve Shirley, zamanla aralarındaki önyargıları kırarak güçlü bir dostluk kurarlar.